叶定伟：晚期癌治疗重大突破盘点

中叶肿瘤遭遇分散或者被忽视抵挡是目在此之前肿瘤治疗法之中较为棘手的难题。全身治疗法的伎俩包括代谢治疗法、透析、免疫反应治疗法及放射性核素等。对于某些特殊病人亚群，取而代之型基因基因表达本品PARP抑止剂和PD-1/PD-L1抑止剂的在此之前期诊疗飞行测试结果也是极为令人鼓舞的。本文就2019年度中叶肿瘤各个领域治疗法的研究成果令人满意作一说明了性回顾。近年来肿瘤在我国未成年之中的发病数万人呈圆形慢慢上升势态，发病数万人增加和人口老龄化、与世隔绝方式西方化有关。中叶肿瘤遭遇分散或者被忽视抵挡是目在此之前肿瘤治疗法之中较为棘手的难题。近期基础和诊疗研究成果不太可能推测了部分肿瘤令人满意的关键飞轮变异，大量取而代之药正在慢慢被研发或者不太可能首肯上市（表1），中叶肿瘤病人的猎食病状不太可能得到值得注意改善。本文回顾说明了了2019年度中叶肿瘤治疗法各个领域的一些重要研究成果令人满意。

1 雄代谢激素基因表达治疗法

多数肿瘤时会随着时长的推移某种程度地蓬勃发展为被忽视抵挡性肿瘤（CRPC），在分散性肿瘤之中很多病人在放弃雄代谢剥夺治疗法（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年之中就确实遭遇。目在此之前AR路径转导通路仍然是令人满意期肿瘤的研究成果版块。

1.1 抑止雄代谢的生物衍生物

阿比特龙的（Abiraterone）是CYP17A1的抑止剂，同时基因表达17a-羟化酶和17，20-裂解酶活性，从而抑止存留的雄代谢衍生物。2011年起阿比特龙的相继被欧洲药品管理局和食品药品管理局首肯运用于赖斯他赛透析后的分散性被忽视抵挡性肿瘤（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病人的治疗法以及未能放弃过透析的mCRPC病人的治疗法。目在此之前阿比特龙的的研究成果重点在中叶肿瘤的倡议服用之中。LATITUDE研究成果终期结果表明阿比特龙的倡议强的松＋ADT对比ADT治疗法在分散性被忽视敏感性肿瘤（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）成年人能值得注意猎食得益。亚分组结果表明，阿比特龙的倡议强的松＋ADT治疗法对于很更高负荷mCSPC病人总猎食得益值得注意，但对于更高负荷mCSPC病人对比ADT治疗法没值得注意得益[1]。

1.2 雄代谢激素阻断

恩杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代衍生物类AR抑止剂，已荣膺首肯运用于放弃/未能放弃赖斯他赛透析的CRPC病人的治疗法。在划定mCRPC病人的III期AFFIRM飞行测试、PREVIL飞行测试之中，无论是在赖斯他赛透析在此之前后采用恩杂鲁胺，都能使mCRPC病人猎食得益。在划定无分散CRPC病人的PROSPER飞行测试之中，2019年Lancet oncology的修正研究成果结果表明恩杂鲁胺不仅可以延长病人猎食时长，同时还必须延长病人的与世隔绝质量利用计算机量表时长，（恩杂鲁胺分组vs安慰剂分组，22.11个月vs 14.75个月，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是取而代之一代的口服AR抑止剂，它能直接与AR的共价键糅合域糅合，并阻扰AR易位、DNA糅合及AR介导的激活进程。以非分散性CRPC为研究成果实例的SPARTAN飞行测试划定了1207例很更高分散风险的CRPC病人，病人按2：1随机分组，在放弃雄代谢剥夺治疗法的基础上分别放弃阿帕鲁胺（240mg/天）或者安慰剂的治疗法，研究成果结果表明阿帕鲁胺分组无分散之中位猎食时长为40.5个月，安慰剂分组为16.2个月（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺分组的原发性令人满意时长也值得注意长于安慰剂分组（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺运用于治疗法mCSPC的III期诊疗飞行测试TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次之中期分析定时阿帕鲁胺分组无影像学令人满意猎食数目值得注意很更高于安慰剂分组[4]，2019年9月阿帕鲁胺荣膺FDA首肯运用于分散性被忽视敏感性肿瘤的治疗法。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种雄代谢激素拮抗剂，对血脑屏障的渗透性较更高，对A型γγ氨基丁硫酸的亲和力也较更高，在此之前期诊疗飞行测试的结果定时达洛鲁胺与阿帕鲁胺和恩杂鲁胺远比，潜在的毒性作用更小。2019年7月达洛鲁胺荣膺FDA首肯运用于治疗法非分散性CRPC病人，这主要是基于ARAMIS的III期诊疗飞行测试结果。ARAMIS共计划定1509名非分散性mCRPC病人，在达首次捕捉到往南的分析之中达洛鲁胺分组无分散令人满意时长为40.4个月，安慰剂分组为18.4个月（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 非典型雄代谢治疗法

肿瘤时会可以通过改变AR扩增、突变和英文翻译后修饰等道德上来催化反应AR活性，从而适应慢性雄代谢的剥夺生态控制系统。但是同时更高甲状腺代谢生态控制系统和AR过度表达时会避免CRPC细胞时会在超生理素质的雄代谢生态控制系统下粘性增大，进一步抑止DNA复制、诱导支链DNA松脱，从而抑止细胞时会发育、加强凋亡。甲状腺代谢注射液倡议ADT的非典型雄代谢治疗法（bipolar androgen therapy，BAT）可以荣膺得很更高/更高素质睾丸代谢两者之间的并能循环。针对恩杂鲁胺令人满意后的mCRPC病人采用BAT研究成果的II期研究成果（NCT02090114）都只翻倍了其主要往南，病人（n = 30）每4周放弃环戊丙硫酸甲状腺代谢（400mg透析）倡议ADT治疗法，入分组患者30％（n=9）的PSA下降、36％（n=5）的可探测疾病发挥作用影像学质子化。在BAT令人满意后病人日后次放弃恩杂鲁胺治疗法[7]。III期TRANSFORMER飞行测试将阿比特龙的抵挡的mCRPC病人随机分配到恩杂鲁胺分组和BAT分组，并认为BAT治疗法可以改善mCRPC病人影像学无令人满意猎食期（NCT02286921）。近期的研究成果表明较强DNA损伤后复原（DNA damage repair，DDR）基因和/或细胞时会周期催化反应具体基因突变的肿瘤之中BAT治果更为优越[8]。

2 化学疗法

赖斯他赛（Docetaxel）是mCRPC病人之中首个延长总猎食的透析本品，自2004年以来，它与泼尼松联用仍然是mCRPC病人的标准疗法。对于mCSPC病人，特别是负荷很更高的病人，放弃赖斯他赛透析和ADT倡议，OS必须明显得益[9]。多之中心II期随机研究成果赖斯他赛倡议恩杂鲁胺对比赖斯他赛单药中路治疗法mCPRC病人的CHEIRON研究成果也于2019年ASCO发布研究成果结果，赖斯他赛倡议恩杂鲁胺6个月病人未能令人满意数万人值得注意提很更高，研究成果翻倍其主要往南，并表明赖斯他赛倡议恩杂鲁胺必要且安全可耐受，但并没提很更高OS[10]。米拉他赛（Cabazitaxel）是第二代半衍生物微管酶糅合紫杉烷，在划定采用赖斯他赛后令人满意的mCRPC病人的PICPIC III期诊疗飞行测试之中，米拉他赛值得注意米索苯甲硫酸值得注意改善了OS（米拉他赛分组15.1个月，95％CI：14.1~16.3；米托苯甲硫酸分组12.7个月，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 免疫反应疗法

主动免疫反应逃逸可保护其免受免疫反应细胞的检测和窜坏。逃逸机制包括免疫反应抑止细胞时会（调节性T细胞时会和髓样抑止细胞时会）、可溶性变异（白介素-6、白介素-10，腹腔内皮发育变异和转化发育变异等）和路径传导途径（免疫反应需将），免疫反应治疗法是通过增强或再一作用于抗免疫反应力来翻倍杀伤细胞时会的目的。

3.1 治疗法性疫苗接种

Sipuleucel-T是第一个荣膺首肯的免疫反应治疗法疫苗接种，在原发性或症状轻微的mCRPC未成年之中表明显露猎食得益。Sipuleucel-T由被重分组糅合酶体外作用于的自体外周血单核细胞时会分组成，该糅合酶包含与硫酸度粒-巨噬细胞时会集落刺激变异糅合的硫酸度磷硫酸酶。IMPACT III期飞行测试表明Sipuleucel-T分组病人之中位猎食期值得注意对照分组延长了4.1个月。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）首肯运用于CRPC的治疗法。

3.2 免疫反应需将抑止剂

免疫反应需将是免疫反应细胞之中的刺激性或色氨酸底物，免疫反应需将必须阻扰宿主免疫反应细胞对肿瘤时会响应。色氨酸需将底物的阻滞必须作用于免疫反应细胞查杀细胞时会，这已成为肿瘤症免疫反应疗法的取而代之尽可能。伊匹木他汀（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的HIV，CTLA-4是一种必须下调免疫反应细胞功能的酶激素。在划定未能放弃过透析、无胃分散的mCRPC病人的III期诊疗飞行测试不曾能定时伊匹木他汀值得注意安慰剂较强猎食优势。目在此之前伊匹木他汀的研究成果主要集之中在倡议服用治疗法中叶肿瘤。Nivolumab是针对程序性死亡激素（programmed death receptor，PD-1）的人类文明HIV，可阻扰PD-L1与活化T细胞时会上的PD-1糅合，从而使免疫反应细胞炮击肿瘤时会。今年发布的Nivolumab倡议依匹莫他汀治疗法赖斯他赛未能透析在此之前/透析后令人满意的mCRPC的II期诊疗飞行测试随访6个月后的分析结果定时，未能采用透析、直接采用该配对的病人与采用透析后日后采用该配对的病人前提缓解数万人（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、同源重分组缺陷或之中位突变负荷病人的ORR较很更高[11]。在FDA首肯PD-1抑止剂Pembrolizumab运用于发挥作用MMR缺少的任何分组织学后， Pembrolizumab被运用于治疗法DNA错配复原（mismatch repair，MMR）和/或微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病人[12]。在一项划定23名mCRPC病人的Ib期飞行测试之中，单药采用Pembrolizumab的总体缓解数万人为13％（n=3），9名病人（39％）患病稳定。这些初步数据促成了KEYNOTE-199研究成果（NCT02787005）的透过，该研究成果划定的病人为较强可探测软分组织病灶的mCRPC病人和仅颚骨骼分散的病人，2019年发布的之中期捕捉到结果表明Pembrolizumab表明显露抗活性和一定的疾病控制数万人，可用性可放弃，有借此捕捉到到病人OS得益[13]。除PD-1抑止剂外，PD-L1抑止剂也是目在此之前的研究成果版块。研究成果mCRPC病人的基因表达PD-L1的人源化抗体Atezolizumab倡议恩杂鲁胺对比单药恩杂鲁胺的III期飞行测试也正在透过之中（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP抑止剂

在发挥作用DNA复原缺少的细胞时会之中，抑止多聚丝氨酸二磷硫酸核糖磷酸化（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤细胞时会。对传统治疗法不敏感的mCRPC病人采用PARP抑止剂伊娃博拉（Olaparib）治疗法有着较很更高的质子化数万人，特别是在较强DNA复原缺少的病人亚群之中。在这项研究成果之中，发挥作用DNA复原基因纯合子缺少、有害突变或两者外有的病人之中88%对伊娃博拉有质子化，DNA复原基因包括BRCA1/2、ATM、Fanconi疾病基因和CHEK2。进一步比较发挥作用BRCA1/2与ATM突变的mCRPC病人对伊娃博拉的质子化，远比较强ATM突变的病人，带有BRCA1/2突变的mCRPC病人放弃伊娃博拉治疗法后PSA质子化更好，PFS更长，ATM突变型mCRPC病人则需要进一步试着其他替代疗法[14]。伊娃博拉倡议阿比特龙的对比单药阿比特龙的在mCRPC病人之中的PROPEL III期诊疗飞行测试（NCT01972217）目在此之前不太可能启动，入分组病人按照1：1的数目随机入分组伊娃博拉倡议阿比特龙的或者单药阿比特龙的分组，主要研究成果往南为PFS，次要往南为至原先治疗法的时长或者死亡[15]。评量Pembrolizumab倡议伊娃博拉在未能放弃赖斯他赛治疗法的mCRPC病人之中可用性的飞行测试仍在透过之中（NCT02861573）。此外，其他几种PARP抑止剂Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA复原缺少的mCRPC病人的可用性及也正在评量之中。

4 其他

mCRPC病人之中颚骨分散遭遇数目很更高达90％，颚骨分散的管理对于预防措施颚骨骼具体流血事件至关重要。双膦硫酸盐必须被吸取到颚骨骼很薄，并通过阻碍窜颚骨细胞时会生成、细胞时会存活和细胞时会颚骨架动力学抑止窜颚骨细胞时会活性，降更高颚骨具体流血事件遭遇风险。核变异kB共价键（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的激素作用于剂是窜颚骨细胞时会表达的RANK糅合细胞时会变异，是维持颚骨骼完整性的关键路径底物。Denosumab是针对RANKL的HIV，在预防措施颚骨具体流血事件以及延误首次颚骨具体流血事件的时长方面被推测优于酚来膦硫酸。锶223发射显露的α粒子可避免细胞时会DNA损伤。ALSYMPCA飞行测试表明，与安慰剂远比，放弃锶223治疗法的mCRPC病人的猎食期停滞不前（之中位OS 14.0个月 vs 11.2个月，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果锶223荣膺得首肯运用于患有mCRPC但无胃分散的病人。

5 说明了

在以在此之前的几年之中，包括阿帕鲁胺在内的数种取而代之药通过并能审批运用于中叶肿瘤的治疗法，但是关于最佳服用顺序和配对策略性以及交叉耐药性如何还需进一步探索。此外，仔细监测疾病的进程并尽快明确令人满意或耐药性极为重要，中路治疗法失败后，原先可让的治疗法本品包括取而代之型代谢治疗法或者取而代之的诊疗飞行测试等需进一步根据最新并糅合病人的一般情况、先在此之前的治疗法和诊疗质子化、预期寿命、与世隔绝质量等透过立体化评量。随着治疗法选取的增大，迫切需要对治疗法选取透过优化并更好地理解当在此之前本品的排序策略性。在正确的时长、正确的病人之中明确正确的治疗法法则是中叶肿瘤治疗法的最大挑战。针对各有不同本品透过头对头的研究成果、评量各有不同本品配对的可用性和的在此之前瞻性随机诊疗飞行测试必须帮助我们选取最佳治疗法策略性。细胞时会的表型特征及免疫反应学标志的研究者成果有助于有意识方案的拟订，以指导治疗法协调，改善诊疗病状。

注释

[1] Fizazi K, Tran N, Fein L, Matsubara N, Rodriguez-Antolin A, Alekseev BY, et al. Abiraterone acetate plus prednisone in patients with newly diagnosed high-risk metastatic castration-sensitive prostate cancer (LATITUDE): final overall survival ysis of a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(5):686-700.

[2] Tombal B, Saad F, Penson D, Hussain M, Sternberg CN, Morlock R, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019;20(4):556-69.

[3] Smith MR, Saad F, Chowdhury S, Oudard S, Hadaschik BA, Graff JN, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(15):1408-18.

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[5] Fizazi K, Shore N, Tammela TL, Ulys A, Vjaters E, Polyakov S, et al. Darolutamide in Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;380(13):1235-46.

[6] Bi F, Zheng L, Liu JY, Cheng K, Chao P, Zhou YW. Phase I study of HC-1119, an androgen receptor inhibitor: Results from the dose escalation and expansion cohorts. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15)

[7] Teply BA, Wang H, Luber B, Sullivan R, Rifkind I, Bruns A, et al. Bipolar androgen therapy in men with metastatic castration-resistant prostate cancer after progression on enzalutamide: an open-label, phase 2, multicohort study. Lancet Oncol. 2018;19(1):76-86.

[8] Schweizer MT, Antonarakis ES, Eisenberger MA, Nelson P, Luo J, Pritchard C, et al. Genomic determinants of sensitivity to bipolar androgen therapy (BAT) in castrate-resistant prostate cancer (CRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl ):200.

[9] Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, Liu G, Jarrard DF, Hahn NM, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer: Long-Term Survival Analysis of the Randomized Phase III E3805 CHAARTED Trial. J Clin Oncol. 2018;36(11):1080-7.

[10] Caffo O, Palesandro E, Nole F, Gasparro D, Mucciarini C, Aieta M, et al. A multicentric phase II randomized trial of docetaxel (D) plus enzalutamide (E) versus docetaxel (D) as first-line chemotherapy for patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): CHEIRON study. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl):148.

[11] Sharma P, Pachynski RK, Narayan V, Flechon A, Gris G, Galsky MD, et al. Initial results from a phase II study of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC; CheckMate 650). Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):142.

[12] Le DT, Durham JN, Smith KN, Wang H, Bartlett BR, Aulakh LK, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357(6349):409-13.

[13] Antonarakis ES, Goh JC, Gross-Goupil M, Vaishampayan UN, Piulats JM, Wit RD, et al. Pembrolizumab for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) previously treated with docetaxel: Updated ysis of KEYNOTE-199. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):216.

[14] Marshall CH, Mcnatty A, Eisenberger MA, Bryce AH, Antonarakis ES. Response to PARP inhibitor therapy in metastatic castrate-resistant prostate cancer (mCRPC) patients with BRCA1/2 versus ATM mutations. Journal of Clinical Oncology 2019;37(no. 7_suppl ):154.

[15] Clarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Ye D, Mateo J, et al. PROPEL: A randomized, phase III trial evaluating the efficacy and safety of olaparib combined with abiraterone as first-line therapy in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Journal of Clinical Oncology. 2019;37(no. 7_suppl):TPS340.

叶定伟

泌尿控制系统MDT首席中医专家。清华大学研究成果所副院长、之近现代抗肿瘤该协时会泌尿控制系统专业理事时会主任理事、之近现代诊疗学术理事时会肿瘤专员时会主任理事、之近现代诊疗学术理事时会尿路上皮肿瘤专员时会副主任理事、之近现代诊疗学术理事时会肾肿瘤专员时会副主任理事和免疫反应治疗法专员时会副主任理事、之近现代诊疗学术理事时会副会长、之近现代抗肿瘤该协时会后裔遗传性协作分组副主任理事、NCCN肾肿瘤诊治最新之近现代版编写分组副分组长、NCCN肿瘤和膀胱肿瘤亚洲诊治共识专员时会理事、静安区中医师该协时会泌尿控制系统外科中医师分时会副时会长、国科金终审中医专家、亚太肿瘤学术理事时会（APPS）指派理事、亚太冷冻泌尿术理事时会副时会长。

主持国内级、省部级科研基金50余项。撰写论文476篇（SCI 239篇）。主笔/主译专著9本，发明专利10项。牵头国际/国内多之中心诊疗实验和研究成果30余项。以第一完荣膺静安区科技进步金奖、教育部科技成果金奖、静安区中医科学奖金奖、YMCA诺贝尔二等奖，2012年荣膺国内科技进步金奖（第三完）。荣膺国内卫河北省委有突显露贡献之中青年中医专家、吴阶平泌尿控制系统外科诺贝尔、静安区亲率人才、静安区中医亲率人才、静安区出类拔萃学科带头人、各地区公共卫生计生控制系统先进设备指导工作美誉，享受国务院政府特殊津贴。